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 "Gravidanza non PMA nella donna infertile" di Guido Ragni e Andrea Busnelli

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MessaggioTitolo: "Gravidanza non PMA nella donna infertile" di Guido Ragni e Andrea Busnelli   Gio 28 Feb 2013, 18:29

Tratto dagli atti del convengo "Gravidanza e bambini dopo procreazione medicalmente assistita", coordinato da Guido Ragni, Gruppo Edititoriale EDITEAM s.a.s, tenutosi a Milano nel marzo 2011.

GRAVIDANZA NON PMA NELLA DONNA INFERTILE

Guido Ragni, Andrea Busnelli
UOSD Centro Sterilità
Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano

INTRODUZIONE

La percentuale di coppie infertili è circa il 10-15% della popolazione. Inoltre nei paesi occidentali un sempre più alto numero di donne pospone la ricerca del primo figlio ad un'età nella quale la fertilità è diminuita. Secondo l'ISTAT nel brevissimo lasso di tempo di 20 anni (1980-2000), la ricerca del primo figlio, in Italia, è salita dall'età di 28 anni all'età di 30. Per queste ragioni sempre più coppie si avvicinano a trattamenti per l'infertilità che includono procedure di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA), quali la Inseminazione Intrauterina (IUI) e la Fecondazione in Vitro (FIVET). Nel 2009 in Italia sono state praticate, secondo il Registro Nazionale, 31.268 cicli di IUI in 19.032 pazienti e 44.065 cicli di FIVET in 36.782 donne ed attualmente circa il 2% dei bambini nati in Italia è stato concepito mediante questi trattamenti di PMA: è quindi evidente che risulta estremamente importante il follow-up delle gravidanze e dei bambini nati. La letteratura continua ad identificare le procedure di PMA, specie la Fecondazione in Vitro, come un fattore di rischio per la gravidanza e il parto; in particolare le patologie più frequentemente riscontrate sono il basso peso alla nascita, il parto pretermine e la mortalità perinatale (1-4). Quanto le procedure di PMA o i fattori che “di per se” causano infertilità contribuiscano all'aumento del rischio è stato oggetto di molti studi, anche se per lo più vi è la tendenza, sia in campo medico, ma ancor più in campo mediatico, ad attribuire alla PMA ed in particolare alle tecniche di laboratorio, la responsabilità della aumentata patologia ostetrica e neonatale.
Scopo di questa review è valutare, dai dati fino ad ora pubblicati, quanto lo stato di infertilità “di per se” aumenti il rischio e quanto rischio sia invece da attribuire (o aggiungere) alla Fecondazione in Vitro.

GRAVIDANZE NON PMA IN DONNE INFERTILI

Già nel 1991 Williams et al. (5) hanno confrontato il peso alla nascita di bambini di 644 donne con concepimento spontaneo dopo un anno di tentativi (subfertili) rispetto a 2.978 donne con concepimento entro l'anno di ricerca (fertili). Il rischio di basso peso alla nascita (<2.500 g) è stato significativo per il gruppo delle subfertili: 2,3[%] (1,2-4,4).
Ghazi et al. (6), sempre nel 1991, in uno studio svedese, hanno incluso 379.779 donne che hanno partorito tra il 1983 ed il 1986. Di queste 29.821 (7,8%) presentavano un time-to-pregnancy di oltre un anno e precisamente 9.397 di un anno, 7.706 di due anni, 3.939 di tre anni, 2.420 di quattro anni e 6.019 di oltre cinque anni. Per i gruppi di time-to-pregnancy di quattro e cinque anni vi era un significativo aumento sia del parto pretermine che di basso peso alla nascita. Anche la mortalità perinatale era significativamente maggiore in tutte le donne subfertili paragonate alle donne con concepimento entro l'anno di ricerca.
Gli stessi risultati nel 1993 sono stati riscontrati da Venn et al. (7) in una popolazione infertile dello stato australiano di Vittoria con 1.465 nati. Il basso peso alla nascita presentava un rischio dello 1,26[%] (1-1,58 ) e la mortalità perinatale un rischio dello 2,12[%] (1,34-3,38 ).
Il rischio di mortalità perinatale associata allo stato di infertilità, data la grande importanza del dato, è stata presa in considerazione anche in altri due studi più recenti.
Draper et al. (8 ), nel 1999, hanno distinto tra le donne che hanno concepito senza PMA, quelle con o senza alcun tipo di trattamento. La mortalità perinatale in tutte le donne infertili (indipendentemente dalla terapia eseguita) è stata significativamente maggiore rispetto ai controlli: 2,9[%] (1,8-4,5). In particolare il rischio è stato del 3,3[%] (1,6-6,8 ) per le donne senza alcuna terapia e del 2,7[%] (1,5-4,7) per le donne in terapia (esclusa PMA): a fronte di una mortalità perinatale di 9/1000 nei controlli, la popolazione infertile ha un rischio di 18/1000.
Allo stesso risultato è approdato uno studio longitudinale nazionale danese di Basso e Olsen (9) del 2005. Analizzando 27.329 nascite con 66 morti perinatali entro il 28° giorno di nascita si è riscontrato un rischio aumentato correlato al time-to-pregnancy. Il rischio non esisteva con concepimento entro 3 mesi, non era significativo entro l'anno di ricerca (1,7[%]; 0,9-3,5), diventava significativo dopo l'anno di ricerca (2,8[%]; 1,1-4,3).
Da questa ampia messe di dati si può pertanto concludere che l'infertilità “di per se” è a maggior rischio di patologia della gravidanza e del parto, anche se le cause rimangono in grande parte sconosciute; questi rischi debbono quindi essere attentamente considerati e discussi nel “counselling” delle pazienti.

RISCHIO DI PATOLOGIA DELLA GRAVIDANZA E DEL PARTO LEGATO ALLA PROCEDURA DI FECONDAZIONE IN VITRO

Le tecniche di PMA prevedono una manipolazione degli spermatozoi e degli ovociti con diverse modalità: FIVET sandard, ICSI, IMSI, coltivazione in vitro degli embrioni a diversi stadi di sviluppo, crioconservazione dei gameti e degli embrioni. Sarebbe quindi molto importante potere rispondere alla domanda se queste procedure “di per se” abbiano un rischio aggiunto a quello della infertilità sulla gravidanza e sulla salute dei nati. Una risposta in termini assoluti dal punto di vista epidemiologico è però impossibile, in quanto sarebbe necessario confrontare concepimenti spontanei e gravidanze ottenute con FIVET in donne fertili.
Anche i dati per misurare il rischio aggiuntivo delle procedure PMA sulle coppie infertili, confrontando le gravidanze in donne infertili con o senza FIVET, sono molto rari.
Nel 2008 Liv Bente Romundstad et al. (11) ha paragonato gravidanze singole ottenute nella stessa donna, sia spontaneamente che dopo FIVET. Dal registro nazionale norvegese (2002-2005) risultavano 1.209.151 parti singoli, dei quali 1.200.922 (99%) da concepimenti spontanei e 8.229 (1%) dopo FIVET. Di questi 8.229 donne con gravidanza FIVET, 2.546 (31%) hanno concepito anche spontaneamente: 1.426 (56%) dopo gravidanza FIVET e 1.120 (44%) prima della gravidanza FIVET. Per il basso peso alla nascita, il parto prematuro (<37 settimane) e la mortalità perinatale il rischio tra le gravidanze della popolazione di controllo e quelle dopo FIVET era, da parte di queste ultime, statisticamente aumentato: rispettivamente dello 1,26[%] (1,1-1,4), 1,6[%] (1,5-1,8 ), 1,3[%] (1,05-1,06).
Nessuna differenza si è invece riscontrata per il basso peso ed il parto prematuro tra i concepimenti spontanei e dopo FIVET nella stessa donna, mentre la mortalità perinatale era addirittura superiore dopo concepimenti spontanei (P>0,0001). Questo ultimo dato è stato interpretato come dovuto ad una tendenza spontanea alla patologia, in quanto presente solo nelle donne che avevano avuto prima il concepimento spontaneo e dopo quello da FIVET. Lo studio prende in considerazione poi anche l'altro aspetto molto dibattuto del possibile aumento di rischio nella ICSI rispetto alla FIVET standard, in quanto la tecnica di microiniezione dello spermatozoo implica una più alta manipolazione dei gameti. Dall'analisi dei dati non si evidenzia però alcuna differenza tra FIVET standard ed ICSI, sia per basso peso alla nascita, parto prematuro e mortalità perinatale.
La conclusione che gli autori traggono dallo studio è che la patologia della gravidanza e del parto sono da attribuire più a fattori legati alla infertilità, che non alla tecnologia riproduttiva. Un altro aspetto dibattuto riguardo alle procedure di PMA è inerente al dubbio che tutte le tecniche, sia di I° livello (IUI) che di II° livello (FIVET), presentino lo stesso rischio.
Ombelet et al. (12), nel 2005 in uno studio retrospettivo, hanno analizzato 2.021 parti singoli e 3.108 parti gemellari, dopo induzione dell'ovulazione con o senza inseminazione intrauterina, riscontrando, rispetto ad un egual numero di controlli, un aumento significativo di basso peso alla nascita, di parti prematuri e di ricoveri in Neonatal Intensiv Care. Quindi il fatto che anche in una semplice induzione dell'ovulazione, con o senza IUI (in cui la tecnica di manipolazione dei gameti si limita alla separazione degli spermatozoi mobili e la fecondazione avviene in “vivo”), I rischi di patologia della gravidanza siano aumentati depone per attribuirne l'incremento allo stato di infertilità “di per se” piuttosto che al trattamento eseguito.

CONCLUSIONI

La donna infertile ha “di per se” un rischio di avere alcune patologie della gravidanza, quali basso peso alla nascita, parto prematuro, aumentata motilità perinatale.
Le cause, di origine ovarica, più probabilmente di origine uterina, sono in grande parte sconosciute: rimane però importante che, nel “counselling” della paziente, questi rischi vengano attentamente considerati e discussi.
Dai dati, peraltro molto scarsi, fino ad ora pubblicati dalla letteratura, non sembra emergere un rischio aggiuntivo legato in modo specifico alle tecniche di PMA ed in particolare alle tecniche di Fecondazione in Vitro.
Allo stato attuale delle conoscenze prudenza e correttezza scientifica consigliano quindi di specificare che le complicanze della gravidanza non avvengono “per PMA”, ma “in donne infertili dopo PMA”.

BIBLIOGRAFIA
1 - Helmerhorst FM, Perquin DAM, Donker D, Keirse MJNC. Perinatal outcomes of singletons and twins after assisted concepition: a systematic review of controlled studies. BMJ 2004; 328: 261-5;
2 - Jackson RA, Gibson KA, Wu YW, Croughan MS. Perinatal outcomes in singletons following in vitro fertilization: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2004; 103:551-63;
3 - Mc Donald SD, Murphy K, Beyene J, Ohlsson A. Perinatal outcomes of singleton pregnancies archived by in vitro fertilization: a systematic review and meta analysis. J Obset Gyneaecol Can 2005; 27:449-59;
4 - McGovern PG, Llorens AJ, Skurnick JH, Weiss G, Goldsmith LT. Increased risk of preterm birth in singleton pregnancies resulting from in vitro fertilization-embryo transfer or gamete intrafallopian transfer: a meta analysis. Fertil Steril 2004; 82: 1514-20;
5 - Williams MA, Goldman MB, Mittendorf R, Monson RR. Subfertility and the risk of low birth weight. Fertil Steril 1991; 56: 668-71;
6 - Ghazi HA, Spielberger C, Kallén B. Delivery outcome after infertility – a registry study. Fertil Steril 1991;55:726-32;
7 -Venn A, Lumley J. Birth after a period af infertility in Victorian women 1982-1990. Aust NZ J Obstet Gyneacol 1993; 33: 379-84;
8 - Draper ES, Kurinczuk JJ, Abrams KR, Clarke M. Assessment of separate contributions to perinatal mortality of infertility history and treament: a case-control analysis. Lancet 1999; 353: 1746-9.
9 - Basso O, Olsen J. Subfecundity and neonatal mortality: longitudinal study within the Danish national birth cohort. BMJ 2005; 330: 393-4;
10 - Jaques AM, Amor DJ, Baker HW, Healy DL, Ukoumunne OC, Breheny S, Garrett C, Halliday JL. Adverse obstetric ancd perinatal outcomes in subfertile women conceiving without assisted reproductive technologies. Fertil Steril 2010; 94: 2674-9;
11 - Romundstad LB, Romundstad PR, Sunde A, Von During V, Skjaerven R, Gunnell D, Vatten LJ. Effects of technology or material factors on perinatal outcome after assisted fertilisation: a population-based cohort study. Lancet 2008; 372: 737-43;
12 - Ombelet W, Martens G, De Sutter P, Gerris J, Bosmans E, Ruyssinck G, Defoort P, Molenberghs G, Gyselaers W. perinatal outcome of 12021 singleton and 3180 twin births after non-IVF-assisted reprodustion: a cohort study. Hum Reprod 2006; 21: 1025-32.

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